新宝6平台登陆《神外资讯》2019年鉴（I）：胶质瘤诊治最新进展
胶质瘤是颅内最常见、预后最差的原发恶性肿瘤，目前仍然缺乏有效的治疗方式。随着分子生物学技术的快速进展，单细胞测序、脑脊液活检等技术的应用，对胶质瘤异质性的理解日趋成熟，疾病诊断逐步个体化。同时，随着免疫治疗(PD-1)、电场治疗(TTFields)等辅助治疗技术的日臻完善，为胶质瘤的个体化精准治疗带来了新的希望。
一元复始，万象更新，值此新春佳节之际，神外资讯向您拜年！为响应国家号召，过节期间少出门多在家，神外资讯精心整理了2019年文献年鉴，总结去年发表的高质量文献，供您参考，欢迎阅读，分享！
肿瘤电场疗法（TTFields）是一种非侵袭性的抗有丝分裂疗法。在一项针对新诊断胶质母细胞瘤患者的III期临床研究EF-14中，TTFields与替莫唑胺（TTFields / TMZ）联合治疗与单用TMZ相比，明显改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。作者通过分析EF-14研究中TTFields / TMZ患者的依从性数据，以评估TTFields的依从性对PFS和OS的改善情况，相关结果发表在2018年12月的《Journal of Neuro-Oncology》上。
目前，免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）对多种类型的肿瘤有很好的抗瘤疗效，但是对于胶质母细胞瘤（GBM）的治疗效果并不理想。因为其依赖于肿瘤的高频突变负荷和对新抗原表位的反应。在胶质母细胞瘤中，免疫细胞浸润有限，并且胶质母细胞瘤仅含有30-50个非同义突变。利用肿瘤的未突变抗原和新表位，或许可以为低频突变负荷的胶质母细胞瘤提供有效的免疫治疗。胶质瘤个性化疫苗联盟（GAPVAC）的Ⅰ期（GAPVAC-101）试验发现，在新诊断胶质母细胞瘤患者中，高度个体化的疫苗接种和整合两种类型肿瘤抗原治疗可以实现极强的免疫原性。德国图宾根Immatics生物技术股份有限公司的Norbert Hilf等撰文将相关结果发表在2018年12月《Nature》在线上。
在黑色素瘤的研究中，通过肿瘤疫苗选择的肿瘤新抗原已表现出强大的免疫原性和在临床应用中有效。但是，只有少部分突变能产生T细胞可识别的和由人类白细胞抗原（HLA）呈递的新抗原。对于较少突变的肿瘤，非抗原特异性免疫疗法，如免疫检查点抑制剂可能不完全起效。在胶质母细胞瘤内，T细胞对非突变、过表达抗原产生有效反应时，临床治疗效果很好；可以成为靶向新抗原和抗瘤治疗的重要组成部分。
作者运用XPRESIDENT技术，在30例胶质母细胞瘤样本中检测非突变的、由HLA呈递的新抗原。最终，33个结合HLA-A*02:01和26个结合HLA-A*24:02的多肽收入制备文库。制备文库中的每个多肽肿瘤抗原和每个肿瘤转录组分别通过质谱和微阵列分析进行检测，以了解在每例GAPVAC-101患者的反应情况。根据分析结果，作者设计具有活性的个体化疫苗（APVAC1），包含7种最佳的HLA-Ⅰ多肽、2种结合HLA-Ⅱ类的多肽和1种病毒标志物多肽。
接着，观察APVAC1能否诱发免疫反应。离体多聚体分析显示，13例患者中，12例对APVAC1的HLA-I多肽疫苗诱导的CD8+T细胞，产生1次以上反应（92.3%；中位数3次反应）；此反应通常持续数月。接种疫苗后，APVAC1特异性T细胞转变为记忆型T细胞。16例患者疫苗接种后产生的PBMC（PTP T细胞）和由APVAC1诱导的PTP-013反应性CD8+T细胞可以高度结合，以杀死表达多肽的K562-A2靶细胞。这类T细胞还能裂解胶质母细胞瘤细胞系L2，而且内源性表达PTP-013（PTPRZ1）。由此证明APVAC1诱导的T细胞功能和PTP-013可通过HLA多肽呈递。13例患者中，9例（69.2%）表现为对APVAC1的1至2种未突变HLA-Ⅱ多肽抗原的CD4+T细胞产生应答，这些多肽的总免疫原性为50%。
在应用APVAC1治疗时，通过影像学检查确定肿瘤的复发和消退情况。放化疗和辅助TMZ治疗后的几个月中，影像学检查经常发现肿瘤病灶的变化。GBM诊断成立后26.8个月，肿瘤复发的患者，给予再次切除肿瘤；检测结果证实肿瘤周围的CD8+T细胞与FOXP3+Treg细胞呈高浸润。含有CD4+T细胞的肿瘤可以直接对APVAC1的HLA-Ⅱ多肽PTP-010产生反应。
综上所述，新宝6平台登陆作者采用针对新抗原的肿瘤疫苗，有效地增加胶质母细胞瘤内的T细胞浸润和获得较好的临床效果。29个月临床试验中，患者的中位生存时间不比其它临床试验逊色。进一步研究应将降低疫苗制备过程的复杂性和制作时间、以及如何利用疫苗提高机体抗肿瘤免疫力作为重要内容。
弥漫性胶质瘤是成人中最多见的恶性脑肿瘤，其遗传学特征常用于疾病的分类和治疗。但基因和分子表型的获取往往涉及有创的、复杂的操作，如通过脑部手术进行组织采样和重复肿瘤活检。为改良检测手段的复杂性，已有研究瞄准肿瘤的液体活检。但原发性脑肿瘤患者血液循环中的肿瘤DNA（ctDNA）检测未取得成功。
目前，新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患者的标准辅助疗法是肿瘤手术切除后进行放疗（59-60Gy，22-35天）的同时，每天使用剂量75mg/m²替莫唑胺（temozolomide，TMZ）；放化疗后，接着替莫唑胺治疗，即每周5天，每天TMZ 150-200mg/m²，4周为1个疗程；共6个疗程。MGMT启动子甲基化状态是替莫唑胺治疗效果的预测因子：含有MGMT启动子甲基化的患者能从TMZ治疗中获得较长的生存期。一项单臂、2期UKT-03试验（single–arm phase 2 UKT-03 trial）评估洛莫司汀（lomustine）和替莫唑胺联合治疗新诊断的胶质母细胞瘤疗效。结果发现，MGMT启动子甲基化的GBM患者总体生存率可以有改善的趋势。德国肿瘤学会神经肿瘤工作组发起一项随机开放标签的3期CeTeG/NOA-09临床试验，进一步分析洛莫司汀和替莫唑胺联合治疗GBM患者的应用价值，相关结果发表在2019年2月的《Lancet》上。新宝6
美国约翰霍普金斯大学神经科、神经外科和肿瘤科的Jaishri O. Blakeley等开展一项评估Iniparib，即4-碘代-3硝基苯甲酰胺（4-iodo-3-nitrobenzamide）结合放疗和替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者的Ⅱ期临床试验，其结果与EORTC/NCIC Ⅲ期临床试验结果进行比较。文章发表在2018年8月《Clinical Cancer Research》在线例患者均参加安全性分析，其中81例分析了疗效。该81例患者中，5例进行安全性测试试验，评估Iniparib的最大耐受剂量以及毒性测试；其余76例接受iniparib结合放疗和替莫唑胺治疗方案。试验的主要结果是总体中位生存期（mOS），次要结果为不良事件的发生率。
研究结果显示，结合iniparib治疗的患者，总体中位生存期延长至22个月（95% CI，17-24月）；2年生存率38%，3年生存率25%。最常见3级或4级不良事件，包括15例（18%）血小板计数降低，8例（10%）中性粒细胞计数下降，4例（5%）出现疲倦和3例（4%）发生皮疹。9例患者因不良事件停止治疗。
作者认为，胶质母细胞瘤患者对现有的治疗方案或多或少产生耐药或抵抗。Iniparib作为一种新开发的药物，具有独特的作用机制；以每周17.2mg/kg给药结合放疗和替莫唑胺，展现了良好的抗肿瘤活性和耐受性，值得进一步研究和应用。
遗传学标记物是目前胶质瘤分型的主要依据，对于判断胶质瘤的放、化疗敏感性和患者预后具有重要意义。美国明尼苏达州罗契斯特市梅奥诊所神经内科和肿瘤内科的Michael W. Ruff等对影响胶质瘤发病机制和治疗效果的4种遗传学标记物进行系统性阐述，文章发表于2019年2月的《Neuro-oncology》在线
肿瘤类器官（Organoid）由肿瘤细胞三维培养而成，较传统培养液的肿瘤细胞培育更接近肿瘤特征，是药物筛选常用的细胞培养方法。目前，科学家们已成功建立肝癌、乳腺癌等恶性肿瘤的类器官模型，但胶质母细胞瘤（GBM）类器官培养相对困难，研究较少。纽约威尔康乃尔医学院梅雅癌症中心的Amanda Linkous等采用患者胶质瘤中的胶质瘤干细胞（GSC）和人胚胎干细胞（hESC）共培养诱导，建立一个GBM类器官（cerebral organoid glioma，GLICO）新模型，结果发表在2019年3月的《Cell Reports》上。
胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是恶性程度最高、最具侵袭性的中枢神经系统肿瘤，预后极差。GBM发病率为3.2/10万例，为最常见的原发性、恶性中枢神经系统肿瘤，其3年生存率仅为10.1％。原发性GBM的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS )为6.9个月，而标准治疗：手术和放射治疗联合替莫唑胺治疗，平均总生存时间(median overall survival, mOS)也仅有14.6个月；而在复发性GBM中，mOS仅约24～44周。因此治疗GBM患者迫切需要新疗法。迄今为止，虽然已证实PD-1阻断对GBM疗效有限；然而，临床前研究表明，PD-1/PD-L信号轴有免疫相关性和潜在的治疗作用。因此为了研究PD-1阻断疗法是否能改变免疫功能，延长患者生存期，加州大学洛杉矶分校的Robert Prins 和Timothy Cloughesy领导的团队进行了一项随机、多中心早期临床试验，评估35例复发、可手术切除的GBM患者接受pembrolizumab作为新辅助或辅助治疗后的免疫反应和存活率，并确定潜在的反应生物标志物。研究成果发表在2019年2月《Nature Medicine》在线
WHO Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤和胶质母细胞瘤都带有异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）基因突变。胶质瘤的弥散性生长多起因于IDH1或IDH2的突变，突变产生病理性产物--D-2-羟戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，2-HG）。2-HG可以干扰细胞代谢反应，导致基因组的高度甲基化，使得基因表达失去正常的表观遗传调控，从而启动肿瘤的发生程序。因此，逆转IDH突变所致的基因组甲基化或许可以降低肿瘤恶性程度。美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经外科的Alex Shimura Yamashita等研究DNA去甲基化药物--5-氮杂胞苷（5-Aza），有效地减缓IDH突变型肿瘤细胞系的生长，5-Aza与替莫唑胺（TMZ）联合使用显著延长荷瘤小鼠的生存期。研究结果发表在2018年9月《Neuro-Oncology》在线
立体定向激光消融（stereotactic laser ablation，SLA）是一种利用激光热效应对靶标进行选择性损毁的微创神经外科新技术，此过程包括将激光探针定向插入靶区，激活和释放激光束，诱导热效应使靶组织蛋白变性、细胞膜溶解以及细胞凝固性坏死等。在MRI温度监测下，可控制热效应范围，对周围正常脑组织的损伤降到最低程度。由于微创和可控，在常规手术入路无法到达病灶的治疗上有其独特的优势。美国圣地亚哥加利福尼亚大学医院神经外科的Robert C. Rennert等开展多中心、探索性临床研究，即应用NeuroBlate系统机器人激光消融不正常神经组织病灶（Laser Ablation of Abnormal Neurological Tissue using Robotic system，LAANTERN），结果发表在2018年8月《World Neurosurgery》杂志。
弥漫低级别胶质瘤（DLGG）在大脑内会不断迁移直至恶变，因此早期治疗已经替代传统的随访观察。认知神经科学的研究加深了对DLGG生长引起神经可塑性的理解。法国蒙彼利埃医学中心的Hugues Duffau重新评估外科手术对DLGG治疗和神经功能结果的作用，论文发表在2018年11月的《Current Opinion Oncology》上。12
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是一种独特的亚型，2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类将分子学诊断作为胶质瘤分型的重要内容。美国麻省总医院神经病学神经肿瘤中心的Julie J. Miller等对IDH突变型胶质瘤的复发与临床预后进行分析，结果发表在2019年5月的《Neuro-Oncology》上。
原发性胶质母细胞瘤（IDH野生型GBM）是最常见的颅内原发恶性肿瘤，预后极差。目前主要的治疗方法包括：手术切除，以及术后同步放化疗。尽管如此，GBM患者的中位生存时间仍低于20个月，5年生存率不足5%。治疗效果不佳的主要原因是肿瘤细胞的高度异质性。关于GBM的高异质性，早在10年前来自哈佛大学的团队，通过对近500例GBM患者基因表达谱的分析，发现可以依据其基因表达谱的不同，将GBM患者分为4种类型，分别是：神经元型（N），前神经元型（PN），经典（CL）和间充质（MES）。并且，不同类型的GBM患者对于治疗的反应也是不一样的，相较于其他类型的GBM患者，经典型GBM的治疗效果最佳。
MRI成像广泛应用于脑胶质瘤的术前诊断和术后监测肿瘤进展状况。从研究角度来看，MRI提供一种标准化方法，建立患者基线、监测临床进展和设计治疗方案。但胶质瘤的生物学多样化，常使MRI成像变得复杂。即使已有几种方法进行胶质瘤组织学分类，仍不足以解决复杂的MRI表现，于是构成“大数据”问题。美国加利福尼亚州大学欧文分校放射学系的Madeleine M. Shaver 等研究通过人工智能深度学习方法解决大数据的挑战，结果发表在2019年6月的《Cancers》杂志上。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人常见的原发性恶性脑肿瘤，经标准治疗后的总生存期平均16个月～20个月。最近一项有关复发GBM的程序性细胞死亡-1（PD-1）抑制剂的临床试验表明，仅8%的患者对PD-1抑制剂（pembrolizumab或nivolumab）出现应答。美国纽约哥伦比亚大学系统生物学系的Junfei Zhao等分析影响GBM患者PD-1抑制剂治疗效果的基因分子特征，发表在2019年3月的《Nature Medicine》杂志上。
近十年来，免疫治疗在实体性肿瘤，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和肾癌的应用越来越多，但对胶质母细胞瘤（GBM）的治疗仍未获得突破性进展。经过40多年的研究探索，针对GBM的免疫治疗有，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、个性化新抗原疫苗、融瘤病毒和免疫检查点阻断等。在《Journal of Neurosurgery》创刊75周年之际，特邀美国杜克大学医学中心神经外科的John H. Sampson教授等回顾上述免疫治疗方式的最新经验、发展和预期挑战，发表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。
胶质瘤约占所有恶性脑肿瘤的81%，其中高级别胶质瘤预后很差。胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的胶质瘤，其5年生存率仅为5.5%。新宝6官网2018年美国将有新发胶质瘤12,760例。大多数WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤中，都存在IDH1/2突变；IDH突变型患者比IDH野生型患者预后好。临床研究表明，积极有效的放化疗可使IDH突变型胶质瘤患者获得较好的疗效。据报道，IDH1突变型恶性星形细胞瘤在最大范围手术切除也可改善预后。因此，术中快速判定IDH突变非常必要。
为中枢神经系统（CNS）肿瘤分类提供分子信息和实践方法委员会（the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy，cIMPACT-NOW）的目的是对现有的WHO肿瘤分级分型进行补充，最终达到个体化诊断和治疗。迄今已经发布的更新，例如IDH野生型的低级别星形胶质细胞瘤，如果满足EGFR扩增、或7号染色体扩增、或10号染色体缺失或TERT突变的任意一条，即可认为具有GBM的恶性程度。美国哈佛医学院麻省总医院病理科的David N. Louis等撰写综述总结过去4年中cIMPACT-NOW提出的诊断更新要点和临床实际应用，发表于2019年5月《Brain Pathology》在线
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